28.2 KB · ⇊ 9 parts · ⤓ Micron 28.2 KB · ⤓ HTML 59.6 KB

top

Gli mwdqendocannabinoidi sono una classe di lipidi bioattivi. Essi hanno in comune la capacità di legarsi ai mwdgrecettori cannabinoidi, gli stessi con cui interagiscono i mwdwfitocannabinoidi.

Il primo endocannabinoide ad essere stato identificato, nel mweq1992, è l'mweganandamide (AEA), seguito dal mwew2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Più recentemente sono stati identificati almeno altri tre cannabinoidi endogeni: il mwfa2-arachidonil-gliceril-etere (noladin, 2-AGE), un analogo strutturale del 2-AG, la mwfqvirodamina e la mwfgN-arachidonoildopamina (NADA).

Questi mediatori lipidici, insieme con i mwgarecettori dei cannabinoidi e i correlati processi di sintesi, trasporto e degradazione, costituiscono il cosiddetto mwgqsistema endocannabinoide cite-ref-1[1]cite-ref-2[2]cite-ref-3[3]cite-ref-4[4]cite-ref-5[5]cite-ref-6[6].

Mancando di una specifica affinità con i recettori mwmwCB1 e CB2cite-ref-7[7] la mwoapalmitoiletanolamide (PEA), o altre n-aciletanolamine strutturalmente correlate, non possono essere considerate endocannabinoidi anche se è dimostrata una attività sinergica con i principali endocannabinoidi.cite-ref-8[8]cite-ref-9[9]

• Biosintesi e degradazione degli endocannabinoidi

• Ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Collegamenti esterni

Gli endocannabinoidi vengono prodotti da molti tipi di cellule attraverso multiple vie biosintetiche. Vengono sintetizzati in risposta a molti stimoli ( mwsaon demand ) a partire da mwsqprecursori fosfolipidici di membrana. Nei mwsgneuroni Il processo di mwswbiosintesi è attivato dalla mwtadepolarizzazione della mwtqmembrana cellulare.

In particolare, per l'mwtwanandamide il meccanismo comunemente accettato prevede l'mwuaidrolisi enzimatica, catalizzata da una mwuqfosfolipasi di tipo D, di un mwugprecursore fosfolipidico, l'N-arachidonoil-fosfatidiletanolammina (NArPE).

I processi biosintetici che portano alla formazione del mwvq2-arachidonoilglicerolo (2-AG) possono seguire meccanismi diversi, ma l'ipotesi più consistente è quella che prevede la formazione di un di-acil-glicerolo che viene poi idrolizzato a mwvw2-AG attraverso l'azione di una mwwafosfolipasi di tipo Ccite-ref-10[10].

Una volta sintetizzati, gli endocannabinoidi vengono immediatamente rilasciati dalla mwxgcellula e si legano ai mwxwrecettori cannabinoidi presenti su cellule limitrofe o sulla stessa cellula che li ha prodotti, comportandosi così come mediatori autocrini o paracrini.

In particolare si è ipotizzato che gli endocannabinoidi si comportino da mwyqmessaggeri retrogradi: sintetizzati nella mwygcellula postsinaptica, andrebbero ad attivare i mwywrecettori CB1 degli mwzaassoni della cellula presinaptica.

Espletata la loro azione biologica, gli endocannabinoidi verranno inattivati mediante meccanismi di degradazione o di riciclo regolati mwzgenzimaticamente. Tali processi prevedono: (i) la “mwzwricaptazione” (mwaareuptake) per diffusione passiva attraverso la membrana cellulare o mediata da mwagcarrier specifico, (ii) l'mwawidrolisi intracellulare enzimatica e (iii) il riciclo dei prodotti di mwbaidrolisi nei mwbqfosfolipidi di membrana. L'mwbgenzima responsabile dell'mwbwidrolisi dell'mwcaanandamide, la mwcqFatty Acid Amide Hydrolase (FAAH)cite-ref-11[11], in alcune condizioni è responsabile anche dell'mwdwidrolisi del mwea2-AG per il quale, comunque, esistono anche altre mweqidrolasi più o meno selettive.

Il mwewnoladin, la cui biosintesi non è stata ancora chiarita, e la cui struttura non consente l'mwfaidrolisi enzimatica, viene metabolizzato dopo la ricaptazione cellulare mediante incorporazione in mwfqfosfolipidi di membranacite-ref-12[12].

Quello degli endocannabinoidi costituisce un sistema di mwhaneuromodulazione in grado di regolare l'eccitabilità neuronale, mediante inibizione della comunicazione attraverso giunzioni comunicanticite-ref-13[13] o mediante interazioni con le trasmissioni GABA-ergicacite-ref-14[14]cite-ref-15[15], serotonergicacite-ref-16[16], glutamatergicacite-ref-17[17] e dopaminergicacite-ref-18[18].

Per conoscere compiutamente il ruolo fisio-patologico degli endocannabinoidi è necessario approfondire ulteriormente gli studi sull'argomento. Sulla base di ciò che è già noto si può comunque ipotizzare un ruolo centrale in numerose funzioni.

• In particolare, è stato almeno parzialmente chiarito che le proprietà antiemetiche dei cannabinoidi sono da mettere in relazione al ruolo del sistema cannabinoide endogeno nella regolazione dei circuiti cerebrali del mwoavomitocite-ref-19[19].

• Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nei meccanismi che modulano l'appetito è stato recentemente evidenziato da un significativo aumento dei livelli di endocannabinoidi in tre differenti modelli animali di mwpgobesitàcite-ref-20[20].

• È stato evidenziato un coinvolgimento del sistema endocannabinoide endogeno nella modulazione della spasticità associata alla mwrasclerosi multiplacite-ref-21[21].

• Sempre più numerose evidenze testimoniano la attività analgesica degli endocannabinoidi e le loro interazioni sinergiche con il sistema degli mwsgoppioidi endogenicite-ref-22[22]cite-ref-23[23]cite-ref-24[24]cite-ref-25[25]cite-ref-26[26].

• Recentemente è stato ancora evidenziato il ruolo del sistema endocannabinoide nei processi che regolano la memoria con particolare attenzione alla fase di estinzione di memorie avverse.cite-ref-27[27].

• Un recente studio ha inoltre approfondito le proprietà anticonvulsivanti degli endocannabinoidi. In particolare l'anandamide si è rivelata efficace in un modello animale di mwzqepilessia, indicando che probabilmente l'attività convulsiva è modulata dal tono del sistema cannabinoide endogenocite-ref-28[28].

• L'azione vasodilatatoria e ipotensiva degli endocannabinoidi è stata chiamata in causa nella genesi della mw0wipotensione associata a mw1ashock emorragico ed endotossinico ma il loro esatto ruolo fisiopatologico deve essere ancora approfonditocite-ref-29[29]cite-ref-30[30]cite-ref-31[31].

• Esistono evidenze a sostegno di un ruolo degli endocannabinoidi nella regolazione dei processi riproduttivi: in particolare l'mw4ganandamide sembra giocare un ruolo cruciale nella regolazione della fertilità, nel processo di attecchimento dell'mw4wembrione e nella progressione della mw5agestazionecite-ref-32[32]cite-ref-33[33].

• Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nella modulazione della risposta immunitariacite-ref-34[34]cite-ref-35[35]cite-ref-36[36] e potrebbero avere un ruolo terapeutico nelle mw-gmalattie infiammatorie croniche intestinalicite-ref-37[37].

• Gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l'organismo da danni causati da varie situazioni patologiche, esercitando azione anti-ossidativacite-ref-38[38].

• È possibile ipotizzare per tali molecole una funzione "anti-stress" simile e complementare a quella esercitata dalle mwaquendorfine sia a livello centrale che periferico.

• Una menzione particolare merita, per concludere, il ruolo del sistema cannabinoide nella regolazione dei processi di proliferazione cellulare che sono alla base della crescita dei tumoricite-ref-39[39].

cite-note-11. ↑ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. mwareIsolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. mwariAbstract

cite-note-22. ↑ Di Marzo V, Fontana A. mwaryAnandamide, an endogenous cannabinomimetic eicosanoid: 'killing two birds with one stone'. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Jul;53(1):1-11. mwarcAbstract

cite-note-33. ↑ Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. mwarsEndocannabinoids. Eur J Pharmacol. 1998 Oct 16;359(1):1-18.mwarwAbstract

cite-note-44. ↑ Di Marzo, Bisogno T, De Petrocellis L. mwasaEndocannabinoids: new targets for drug development. Curr Pharm Des. 2000 Sep;6(13):1361-80. mwaseAbstract

cite-note-55. ↑ Porter AC, Felder CC. mwasuThe endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther. 2001 Apr;90(1):45-60. mwasyAbstract

cite-note-66. ↑ Hanuš L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, Shalev DE, Kustanovich I, Mechoulam R. 2-arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 27;98(7):3662-5.mwasoFull Text

cite-note-77. ↑ mwas4(mwas8mwataEN) S E O'Sullivan, mwatemwatiCannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator‐activated receptors, in mwatmBritish Journal of Pharmacology, vol.mwatq 152, n.mwatu 5, 2007-11, pp.mwaty 576-582, mwatcDOI:mwatg10.1038/sj.bjp.0707423. mwatkURL consultato il 26 aprile 2024.

cite-note-88. ↑ mwat0(mwat4mwat8EN) Kent‐Olov Jonsson, Séverine Vandevoorde e Didier M Lambert, mwauamwaueEffects of homologues and analogues of palmitoylethanolamide upon the inactivation of the endocannabinoid anandamide, in mwauiBritish Journal of Pharmacology, vol.mwaum 133, n.mwauq 8, 2001-08, pp.mwauu 1263-1275, mwauyDOI:mwauc10.1038/sj.bjp.0704199. mwaugURL consultato il 26 aprile 2024.

cite-note-99. ↑ mwauw(mwau0mwau4EN) W‐Sv Ho, D A Barrett e M D Randall, mwau8mwava‘Entourage’ effects of N ‐palmitoylethanolamide and N ‐oleoylethanolamide on vasorelaxation to anandamide occur through TRPV1 receptors, in mwaveBritish Journal of Pharmacology, vol.mwavi 155, n.mwavm 6, 2008-11, pp.mwavq 837-846, mwavuDOI:mwavy10.1038/bjp.2008.324. mwavcURL consultato il 26 aprile 2024.

cite-note-1010. ↑ Di Marzo V, Deutsch DG. mwavsBiochemistry of the endogenous ligands of cannabinoid receptors. Neurobiol Dis. 1998 Dec;5(6 Pt B):386-404. mwavwAbstract

cite-note-1111. ↑ Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. mwawaMolecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature, (1996) 84:83-87. mwaweAbstract

cite-note-1212. ↑ Fezza F, Bisogno T, Minassi A, Appendino G, Mechoulam R, Di Marzo V. mwawuNoladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and a sensitive method for its quantification in rat tissues. FEBS Lett. 2002 Feb 27;513(2-3):294-8. mwawyAbstract

cite-note-1313. ↑ Venance L, Piomelli D, Glowinski J, Giaume C. mwawoInhibition by anandamide of gap junctions and intercellular calcium signalling in striatal astrocytes. Nature. 1995 Aug 17;376(6541):590-4. mwawsAbstract

cite-note-1414. ↑ Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM. mwaw8Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience. 1998 Mar;83(2):393-411. mwaxaAbstract

cite-note-1515. ↑ Katona I, Sperlagh B, Sik A, Kafalvi A, Vizi ES, Mackie K, Freund TF. mwaxqPresynaptically located CB1 cannabinoid receptors regulate GABA release from axon terminals of specific hippocampal interneurons. J Neurosci. 1999 Jun 1;19(11):4544-58.mwaxuFull Text

cite-note-1616. ↑ Cheer JF, Cadogan AK, Marsden CA, Fone KC, Kendall DA. mwaxkModification of 5-HT2 receptor mediated behaviour in the rat by oleamide and the role of cannabinoid receptors. Neuropharmacology. 1999 Apr;38(4):533-41. mwaxoAbstract

cite-note-1717. ↑ Hampson AJ, Bornheim LM, Scanziani M, Yost CS, Gray AT, Hansen BM, Leonoudakis DJ, Bickler PE. mwax4Dual effects of anandamide on NMDA receptor-mediated responses and neurotransmission. J Neurochem. 1998 Feb;70(2):671-6.mwax8Abstract

cite-note-1818. ↑ Beltramo M, de Fonseca FR, Navarro M, Calignano A, Gorriti MA, Grammatikopoulos G, Sadile AG, Giuffrida A, Piomelli D. mwaymReversal of dopamine D(2) receptor responses by an anandamide transport inhibitor. J Neurosci. 2000 May 1;20(9):3401-7. mwayqFull Text

cite-note-1919. ↑ Darmani NA. mwaygDelta(9)-tetrahydrocannabinol and synthetic cannabinoids prevent emesis produced by the cannabinoid CB(1) receptor antagonist/inverse agonist SR 141716A. Neuropsychopharmacology 2001 Feb;24(2):198-203 mwaykAbstract

cite-note-2020. ↑ Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G. mway0Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 2001 Apr 12;410(6830):822-5. mway4Abstract

cite-note-2121. ↑ Baker D et al Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature 2000;404: 84 - 87 mwaziAbstract

cite-note-2222. ↑ Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM.Antihyperalgesic effects of spinal cannabinoids. Eur J Pharmacol. 1998 Mar 19;345(2):145-53. mwazyAbstract

cite-note-2323. ↑ Meng ID, Manning BH, Martin WJ, Fields HL. An analgesia circuit activated by cannabinoids. Nature. 1998 Sep 24;395(6700):381-3. mwazoAbstract

cite-note-2424. ↑ Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, Piomelli D. Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature, (1998) 394:277-281. mwaz4Abstract

cite-note-2525. ↑ Welch SP, Eads M. Synergistic interactions of endogenous opioids and cannabinoid systems. Brain Res. 1999 Nov 27;848(1-2):183-90. mwaaiAbstract

cite-note-2626. ↑ Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior. Neurobiol. 2004 Oct;61(1):149-60. mwaayAbstract

cite-note-2727. ↑ Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG, Hermann H, Tang J, Hofmann C, Zieglgansberger W, Di Marzo V, Lutz B. mwaaoThe endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature. 2002 Aug 1;418(6897):530-4. mwaasAbstract

cite-note-2828. ↑ Wallace MJ, Martin BR, DeLorenzo RJ. mwaa8Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity. Eur J Pharmacol. 2002 Oct 11;452(3):295-301. mwabaAbstract

cite-note-2929. ↑ Wagner JA, Varga K, Ellis EF, Rzigalinski BA, Martin BR, Kunos G. Activation of peripheral CB1 cannabinoid receptors in haemorrhagic shock. Nature, (1997) 390:518-521. mwabqAbstract

cite-note-3030. ↑ Varga K, Wagner JA, Bridgen DT, Kunos G. Platelet- and macrophage-derived endogenous cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension. FASEB J, (1998) 12:1035-1044. mwabgFull Text

cite-note-3131. ↑ Randall MD, Kendall DA, O'Sullivan S. mwabwThe complexities of the cardiovascular actions of cannabinoids. Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):20-6. mwab0Abstract

cite-note-3232. ↑ Schmid PC, Paria BC, Krebsbach RJ, Schmid HH, Dey SK. Changes in anandamide levels in mouse uterus are associated with uterine receptivity for embryo implantation. Proc Natl Acad Sci USA, (1997) 94:4188-4192. mwaceFull Text

cite-note-3333. ↑ Maccarrone M, Barboni B, Paradisi A, Bernabo N, Gasperi V, Pistilli MG, Fezza F, Lucidi P, Mattioli M. Characterization of the endocannabinoid system in boar spermatozoa and implications for sperm capacitation and acrosome reaction. J Cell Sci. 2005 Oct 1;118(Pt 19):4393-404.

cite-note-3434. ↑ Bisogno T, Maurelli S, Melck D, De Petrocellis L, Di Marzo V. Biosynthesis, uptake, and degradation of anandamide and palmitoylethanolamide in leukocytes. J Biol Chem, (1997) 272:3315-3323. mwacgFull text mwackArchiviatomwaco il 28 agosto 2005 in mwacsInternet Archivemwacw.

cite-note-3535. ↑ M. Salzet, C. Breton, T. Bisogno and V. Di Marzo“Comparative biology of the endocannabinoid system. Possible role in the immune response” ,Eur. J. Biochem.(2000), 267, 4917-4927

cite-note-3636. ↑ Croxford JL, Yamamura T. Cannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseases? J Neuroimmunol. 2005 Sep;166(1-2):3-18. mwadqFull Text

cite-note-3737. ↑ Wright K et al. Differential expression of cannabinoid receptors in the human colon: cannabinoids promote epithelial wound healing. Gastroenterology 2005;129(2):437-53

cite-note-3838. ↑ Marsicano G, Moosmann B, Hermann H, Lutz B, Behl C. Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: role of the cannabinoid receptor CB1. J Neurochem. 2002 Feb;80(3):448-56. mwadsAbstract

cite-note-3939. ↑ Bifulco M, Di Marzo V. mwad8Targeting the endocannabinoid system in cancer therapy: a call for further research. Nat Med. 2002 Jun;8(6):547-50. mwaeaAbstract

• Croxford JL, Yamamura T. mwaeqCannabinoids and the immune system: potential for the treatment of inflammatory diseasesmwaeu ? J Neuroimmunol. 2005 166(1-2): 3-18 mwaeyFull Text

• Di Marzo V. and De Petrocellis L. mwaegThe endogenous cannabinoid system: chemistry, biochemistry and physiology Internet J. Sci-Biol. Chem. 1997; 1: mwaekFull Text

• Hanuš L., Gopher A., Almog S., Mechoulam R.: Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor. J. Med. Chem. 1993; 36: 3032-3034

• Huang S. M., Bisogno T., Trevisani M., Al-Hayani A., De Petrocellis L., Fezza F., Tognetto M., Petros T. J., Krey J. F., Chu C. J., Miller J. D., Davies S. N., Geppetti P., Walker J. M., Di Marzo V. mwaewAn endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. PNAS 2002; 99: 8400-8405

• Milman G., Maor Y., Abu-Lafi S., Horowitz M., Gallily R., Batkai S., Mo F. M., Offertaler L., Pacher P., Kunos G., Mechoulam R. mwae4N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties. PNAS 2006; 103(7): 2428-2433

• Offertaler L., Mo F. M., Batkai S., Liu J., Begg M., Razdan R. K., Martin B. R., Bukoski R. D., Kunos G. mwafaSelective ligands and cellular effectors of a G protein-coupled endothelial cannabinoid receptor. Mol. Pharmacol. 2003; 63 (3), 699-705

• Porter A.C., Sauer J.M., Knierman M.D., Becker G.W., Berna M.J., Bao J.Q., Nomikos G.G., Carter P., Bymaster F.P., Leese A.B., Felder C.C. mwafiCharacterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301(3): 1020-1024

• mwafyCannabis

• mwafgCannabinoidi

• mwafoRecettori cannabinoidi

• mwaf4sito dell'Endocannabinoid Research Gruoup del CNR di Pozzuoli (NA), su boyd.icmib.na.cnr.it. URL consultato il 18 novembre 2005 (archiviato dall'url originale il 27 novembre 2005).

• mwagasito della International Cannabinoid Research Society, su cannabinoidsociety.org.

• mwagisito della Endocannabinoid System Network (ECSN), su endocannabinoid.net. URL consultato il 16 ottobre 2006 (archiviato dall'url originale il 7 novembre 2006).

• mwagqsito della Associazione per la Cannabis Terapeutica (ACT), su medicalcannabis.it.